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代謝物同定(MetID)

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代謝物のプロファイリングと同定は、新しい化合物の創薬研究と開発における重要なステップです。代謝物同定(MetID)試験では、クリアランスの機構が分かるだけでなく、潜在的活性や反応性代謝物の存在の分析、化合物に固有の代謝物、不均衡性の代謝物の観察ができるため、分子の生体内変化を理解するうえで有益です。

非臨床代謝物同定

  • ソフトスポット同定
  • In vitro 種間比較
  • 前臨床 AME / ADME

臨床代謝物同定

  • ヒト AME
  • 臨床代謝物同定
  • In vivo 種間比較

環境代謝物同定試験

  • 農薬代謝物同定

MetID の作業をスピードアップさせるなら 高速の MetID リードオプティマイゼーション ソリューションをお選びください

リードオプティマイゼーションによって化合物の生体内変化を理解すると、リード候補の特性が強化されます。また、情報に基づいた意思決定をより早く下せるようになり、コスト増大につながる開発の遅れを回避することができます。

  • MIST、ICH M3、EMA / FDA の各 DDI ガイドラインに沿った初期比較、種間試験情報を入手(前臨床毒性試験用動物種の正しい選び方なども含む)
  • 標的を絞った修飾でクリアランス特性を改変
  • 薬物間相互作用の潜在リスクを低減
  • 反応性代謝物を低減
  • 固有または不均衡性の潜在的ヒト代謝物を早期に同定

MetID のための補完的手法

  • 基質マッチング:異種間の基質を照合することで基質の影響を抑え、代謝反応を比較しやすくします。
  • 重水素交換:重水素化された移動相を用いて代謝を特性化し、-NH、-OH、-COOH などの交換可能な陽子を目立たせます。異性体代謝物の構造解明、差別化に有益です。
  • 三塩化チタン:塩化チタン(III)からアミンを還元し N-オキシドを確認します。
  • 代謝物の分離:特定の代謝物を分離し、同定を容易にします。
  • 酵素脱共役:一般的には、β-グルクロニダーゼ(リンゴマイマイなど)によって酵素を培養し、アグリコンを放出する代謝物を脱共役させて、提示されている代謝物に関する追加的な情報を得ます。特定の酵素を使用すれば、硫酸塩やグルクロニドなど個別の複合体を調べることができます。
  • TLC:代替のクロマトグラフィー法による二次的手法。1 次元または 2 次元で、手動もしくは自動化されたプレートスポッターを用いて実施することができます。

一般的なバイオロジックス試験

  • オリゴヌクレオチド - 可能な型:単鎖、二本鎖、siRNA、非天然修飾、ターゲティング構造、修飾リン酸化糖
  • ペプチド - 合成または修飾(通常 10〜15 のアミノ酸)。通常は放射性標識が必要です。
  • 抗体薬物複合体 - In vitro 前臨床 ADME 評価。通常はペイロードへの代謝、またはペイロードとリンカーへの代謝を調べます。

MetID 試験 & 規制ガイダンス

代謝物同定試験は、医薬品や医療機器開発のあらゆる過程で行われます。上記の試験で生成されるデータで、DMPK 試験に関する次の規制ガイドラインへの対応が可能になります。

  •  ICHM3 - ヒト治験に向けた非臨床安全性試験のためのガイドライン
  • 医薬品の販売承認(Marketing Authorization for Pharmaceuticals)(2008年)
  • 薬物代謝物の安全性試験に関する業界向け FDA ガイダンス(Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry)(2016年)
  • EMA DDI 

MetID 技術

 

  • HPLC / UPLC
  • 高分解能質量分析
  • QToF、Orbitrap
  • イオン移動度分離​​​​
  • 分別捕集​​​​​​​
  • オンライン / オフライン無線検出 
  • 薄層クロマトグラフィー代謝物分離
  • NMR(パートナーにより提供)
  •  

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