シトクロム P450(CYP)および UGT 酵素の阻害は、臨床的関連性を有する薬物間相互作用の主要な原因となっています。
非試験体の阻害的潜在要因は、ヒト肝臓ミクロソーム ベースの培養プール内のヒトCYP酵素のための、選択的プローブ基質の代謝効果を測定することで評価されます。阻害的酵素動態は、薬物投与後に臨床的に重要なDDIが発生するかを予測するために用いられるデータ結果によってより具体的に特徴付けられます。
FDA / EMA が推奨する試験
細胞毒性 / 安定性アッセイ
CYP mRNA / 酵素誘導
シトクロム P450(CYP)および UGT 酵素の阻害は、臨床的関連性を有する薬物間相互作用の主要な原因となっています。
非試験体の阻害的潜在要因は、ヒト肝臓ミクロソーム ベースの培養プール内のヒトCYP酵素のための、選択的プローブ基質の代謝効果を測定することで評価されます。阻害的酵素動態は、薬物投与後に臨床的に重要なDDIが発生するかを予測するために用いられるデータ結果によってより具体的に特徴付けられます。
これらの研究はFDA(米国食品医薬品局)やEMA(欧州医薬品庁)の薬物間相互作用(DDI)ガイドラインに基づいて、ファーストインヒューマン臨床試験に移行する前の可逆(直接)および非可逆(時間依存性)シトクロム P450阻害に関するデータを生成するため、推奨されています。阻害データは臨床DDI研究の範囲と要求事項を見極めるのに用いられます。
被験物質の8濃度を使用したアッセイはNADPHの有無に関わらずプローブ基質アッセイ混合物に液化する前に30分間培養されます。相当量の時間依存性阻害が認められた場合、不活性化定数(kinact)および阻害定数(KI)を含む追加の動態パラメーターが測定可能です。実験的に前保温時間や阻害剤濃度を調整することで測定されたこれらのパラメーターは、薬物間相互作用の可能性を定義するのに役立つことがあります。
アッセイは8濃度の被験物質の有無に関わらず実行され、それによって潜在阻害能力を測定し、可能な場合はIC50を定義します。
直接阻害は、5濃度のプローブ基質を用いて阻害定数(Ki)、および観察された阻害のタイプを測定することによって、より細かく特性付けられます。
シトクロームP450 |
基質 |
検体 |
直接阻害 |
時間依存性阻害 |
---|---|---|---|---|
CYP1A2 |
フェナセチン |
アセトアミノフェン |
フルボキサミン |
フラフィリン |
CYP2B6 |
ブプロピオン |
ヒドロキシブプロピオン |
オルフェナドリン |
チオテパ |
CYP2C8 |
アモジアキン |
デスエチルアモジアキン |
モンテルカスト |
ゲムフィブロジル 1-O-β-グルクロニド |
CYP2C9 |
ジクロフェナク |
4'-ヒドロキシジクロフェナック |
スルファフェナゾール |
チエニル酸 |
CYP2C19 |
メフェニトイン |
4'-ヒドロキシメフェニトイン |
ノートカトン |
エソメプラゾール |
CYP2D6 |
デキストロメトルファン |
デキストロルファン |
キニジン |
パロキセチン |
CYP3A4/5 |
テストステロン |
6β-ヒドロキシテストステロン |
ケトコナゾール |
エリスロマイシン |
CYP3A4/5 |
ミダゾラム |
1'-ヒドロキシミダゾラム |
ケトコナゾール |
トロレアンドマイシン |
これらのアッセイはCYP酵素の直接および不可逆的阻害においてIC50数値を提供します。相当量の直接阻害が認められた場合、阻害定数(Ki)を判定することが可能です。相当量の時間依存性阻害が認められた場合、機序に基づく不活性化パラメーター(KI and kinact)が判定できることもあります。これらのパラメーターにより、治験の必要性を評価する際に薬効評価が追加の指針となる可能性があります。
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