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A20 マウス B 細胞リンパ腫の皮下および全身の前臨床モデリング

Author: Sheri Barnes, PhD | Director, Scientific Development
Date: November 2018


リンパ腫は悪性リンパ系細胞の集合体で、無痛性のものから進行性まで様々です。B細胞由来のリンパ腫、特に非ホジキンリンパ腫(以下NHL)が主流ですが、この病気はT細胞に端を発することもあります。2018年には、米国で推定74,680の新規NHLケースが報告され、そのうち 19,910人の患者が死亡するとみられています。NHL患者の5年生存確率は比較的高い(71%)ものの、[1]再発は一般的であり、患者の長期生存のためにも、さらに優れたリンパ腫の治療法を見出すことが重要事項になっています。

研究者たちは、リンパ腫の前臨床マウスモデルを用いて、従来の化学療法または放射線療法と、免疫調整剤による治療の新しい併用戦略を探し求めてきました。 To support these efforts, Labcorp has developed the murine B cell lymphoma model, A20. A20 は老齢のBalb/cマウスの自然発生型細網肉腫に由来します。[2] A20腫瘍はPD-L1,[3]を表すことが報告されていますが、これは当社のRNAseqプロフィール(データ非掲載)でも同じ結果が出ており、さらに幾つかのヒトリンパ腫サブタイプ[4] とも一致しています。このモデルは免疫療法薬剤開発に使用するのに魅力的な候補となっています。

2017モデル スポットライトにおいて、当社は初期増殖データと、皮下インプラント直後に開始された治療に対する奏効を発表しました。 2018年にはその歩みを継続し、このモデルの特性記述を拡大しました。ここでは、確立された皮下A20腫瘍における、初期の抗腫瘍反応データと、腫瘍の進行を生物発光画像法(BLI)によって監視する、全身性ルシフェラーゼ対応のA20モデル増殖キネティクスを発表します。

免疫療法剤によるin vivoA20の治療は病気の早期段階においては非常に効果的で、完全奏効に至るケースも幾つかあります。しかし予想にたがわず、腫瘍が確立した後に治療を開始すると、非常に限られた奏功しか得ることができません。図表1では個体別(A-F)のコントロール腫瘍の増殖と、抗mPD-1または抗mPD-L1 を単剤療法として、あるいはSARRP (XStrahl)による焦点放射線照射と併用して使用し治療を行った腫瘍を比較したものです。 併用療法は相加療法よりもすぐれた抗腫瘍奏功を示し、これによりこの戦略がA20モデルにおいて、腫瘍が確立され次第すぐにでも評価できることを伝えています。さらに、抗mGITRと抗mCD137 の、確立されたA20腫瘍に対する有効性はごく微小から中程度で、こうした抗体の組み合わせや治験薬の改善を評価する、幅広いダイナミックレンジの課題が残ります(図表 2 A~C)。

図表 1: 治療に対する確立したA20腫瘍の奏功(CR=完全奏功、TFS=無腫瘍生存者) 

図表 1: 治療に対する確立したA20腫瘍の奏功(CR=完全奏功、TFS=無腫瘍生存者) 

図表2: 共刺激分子に対する確立されたA20腫瘍の奏功(CR=完全奏効、TFS=無腫瘍生存者)
図表2: 共刺激分子に対する確立されたA20腫瘍の奏功(CR=完全奏効、TFS=無腫瘍生存者)

A20リンパ腫モデルの有用性をさらに高めるために、当社ではA20細胞株をルシフェラーゼ対応にすることで、全身性疾患腫瘍の進行監視にも適用できるようにしました。このモデルの平均倍加時間は2.7 日間で、治療可能期間はおよそ3週間です。

図表3: A20-Lucの各個体増殖キネティクスおよび生存率

図表3: A20-Lucの各個体増殖キネティクスおよび生存率

図表3で、各腫瘍の個体の進行度は生物発光画像法(A)によって測定され、全体の生存率(B)は望ましい増殖キネティクスを表しています。図表4は、標本を生物発光画像法(BLI)を使い時間を追って表示しています。検死解剖では、肝臓病変が見られた割合が100%、後肢麻痺あるいは他の臓器(脾臓、子宮、膵臓など)に病変が見られた割合が70%記録されました。典型的な臨床兆候として、腹部膨張が30-32 日目の間に表れ、図表3と4の強いBLI信号のタイミングと深く関連しています。現在チェックポイント阻害と共刺激分子に対する奏功を調べる追跡研究が、この全身モデルを使って進行中です。

図表4: 全身性A20-Luc - 標本の経時変化のBLI画像

図表4: 全身性A20-Luc - 標本の経時変化のBLI画像

A20モデルは、皮下的、また全身性両方の手法でB細胞リンパ腫を研究するための堅固な前臨床手段を提供します。

Please contact Labcorp to speak with our scientists about how A20 or one of our other syngeneic models can be used for your next immuno-oncology study.


参照

[1] Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review、1975-2014、米国がん研究所(National Cancer Institute)。 Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014/, based on November 2016 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2017.

[2] Kim KJ, Kanellopoulos Langevin C, Merwin RM, Sachs DH, Asofsky R (1979) Establishment and characterization of BALB/c lymphoma lines with B cell properties. Journal of Immunology, 122(2): 549–554.

[3] Sagiv-Barfi I, Kohrt HEK, Czerwinski DK, Ng PP, Chang BY, Levy L (2015) Therapeutic antitumor immunity by checkpoint blockade is enhanced by ibrutinib, an inhibitor of both BTK and ITK. PNAS, 112(9): E966-E972.

[4] Gatalica Z, Bilalovic N, Vranic S, Arguello D, Reddy S, and Ghosh N (2015) PD-L1 and PD1 Expression in Lymphomas. Blood, 126; 3899.
 
注:すべての動物管理および使用は、AAALAC 認定を取得した施設にて IACUC 手順の審査および承認を経て動物倫理規制に従い行われました。

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