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ID8 チェックポイント阻害剤に対する同系卵巣癌モデルの反応

Author: Dylan Daniel, PhD | Director, Scientific Development
Date: April 2018


当社の 2017年8月のモデルスポットライトでは、<.>同所性卵巣癌の新しい同系マウスモデル ID5-Luc の経過について説明しました。かなり進行の進んだステージ IV の卵巣癌と診断された患者において、相対的な 17 年間の生存率は {[#4]}% で、卵巣癌の医療ニーズはほとんど満たされないままとなっています。 通常、初期にはプラチナやタキサン系の化学療法に反応しますが、卵巣癌では再発が一般的です。

当社は以前、腹膜腹水症の発症を伴う同所性 ID8 モデルで 35-40 日間の平均生存日数について報告しました。さらに ex vivo の進行が進んだ病気を持つ動物の生物発光画像化(BLI)を使った固形組織の疾患進行の調査により、膵臓、脾臓、卵巣、ならびに子宮角に限定する疾患の最も高い腫瘍量を検出しました。

抗 mPD-1 Ab、抗 mPD-L1 Ab、および抗 mCTLA-4 Ab を使ったチェックポイント阻害剤の試験

同系マウスモデルImmuno-Oncology 研究において大きな価値があります。これは、マウスは抗腫瘍反応を誘発する免疫系の治療操作を可能にする正常な免疫系を有しているためです。 ヒトの黒色腫や非小細胞肺癌における臨床効果に基づき、抗 PD-1 を含むT 細胞チェックポイント阻害剤は、ヒトの卵巣癌の臨床試験において積極的に研究されています。当社では、ID8-Luc 卵巣癌モデルがチェックポイントの阻害に反応したかどうかを判断するため、ID8 の腹膜腫瘍量を確立したマウスに  BLI を使って治療反応をモニタリングしながら、抗 mPD-1 Ab、抗 mPD-L1 Ab、および抗 mCTLA-4 Ab を試験しました (図 1A)。 抗 mPD-1 (100% TFS)または抗 mPD-L1 (100% TFS) の両方で治療を受けたマウスに、はっきりとした腫瘍退縮が見られました(図 1B)。まったく対照的に、抗 mCTLA-4 は、マウスのアイソトープコントロール抗体を超える大きな活性を示しませんでした。代表的な BLI 画像は、コントロールされた広範な疾患の負担と抗 mCTLA-4 で治療されたマウスを示しますが、抗 mPD-1 と抗 mPD-L1 には検出可能な疾患はありません (図 2)。計測可能な疾患がないことは、研究の最後の肉眼的剖検でも確認されました。

図 1A: 腹腔内 ID8-luc: 時間経過にみる全身 BLI シグナルの平均
図 1B: 腹腔内 ID8-luc: 時間経過にみる個々の動物の全身 BLI シグナル

図 1A: 腹腔内 ID8-luc: 時間経過にみる全身 BLI シグナルの平均
図 1B: 腹腔内 ID8-luc: 時間経過にみる個々の動物の全身 BLI シグナル

図 2 腹腔内 ID8-luc: 時間経過に見る代表的な BLI 画像

図 2 腹腔内 ID8-luc: 時間経過に見る代表的な BLI 画像

チェックポイント阻害剤の使用による体重の変化

チェックポイント阻害剤を使った治療は、動物をコントロールするのに関する大きな体重の変化には関連付けられませんでした(図 3A)。抗 mCTLA-4 で治療した動物の生存平均は、動物のコントロールと比較しました(図 3B)。抗mPD-1 と抗 mPD-L1 で治療したマウスは、この研究では生存率が 100% でした。

図3 A: 腹腔内 ID8-luc: 時間経過にみる体重変化の平均
Fig 3B: ID8 Percent Survival by Group Chart

図3 A: 腹腔内 ID8-luc: 時間経過にみる体重変化の平均
Fig 3B: ID8 Percent Survival by Group Chart

抗 mPD-1 と抗 mPD-L1 治療の継続的な評価

移植後 7 日目の治療開始に任意抽出されたマウスは、自発性退行率が 10-20%となっています図(1B)。自発性退行の発生を減らし、抗 mPD-1 と抗 mPD-L1 の治療がより進行した腫瘍量に効果的かどうかを判断するため、現在当社では任意抽出され、移植後14 日間治療された動物のこれらのチェックポイント阻害剤の活性を評価しています。当社では、これらの研究は顧客の化合物の合理的な組み合わせを可能にするデータを提供すると考えています。 

Contact Labcorp to speak with one of our scientists to see how ID8 or one of our other syngeneic models can be used for your next immuno-oncology study.


参照

注:すべての動物管理および使用は、AAALAC 認定を取得した施設にて IACUC 手順の審査および承認を経て動物倫理規制に従い行われました。

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